1999年，大学三年级的陈坤陪同女同学白云和孔维去试戏，意外被导演吴子牛相中，出演建国50周年的献礼影片《国歌》，该片取得了年度票房第四名的票房成绩，是陈坤的首部影视作品。

2000年，大学四年级的陈坤主演了赵宝刚执导的电视剧《像雾像雨又像风》。

2002年，主演法国导演戴思杰执导的电影《巴尔扎克和小裁缝》，该片提名第61届金球奖最佳外语片，入围第55届戛纳电影节“一种注视”单元，与周迅和导演戴思杰应邀出席戛纳电影节开幕式。

2003年，主演改编自张恨水同名小说的电视剧《金粉世家》，夺得中央电视台年度收视冠军，陈坤出演令人又爱又恨却欲罢不能的男主角金燕西，这一角色也是陈坤初期的代表角色。

2004年，发行第一张个人专辑《渗透》。

2005年，主演台湾导演严浩的作品《鸳鸯蝴蝶》，饰演男主角阿秦，凭借该片获得第42届台湾金马奖最佳男主角提名。

2006年，主演陈逸飞导演的电影《理发师》，饰演男主角陆平，以寡言而细腻的表演，刻画出一个在大时代波澜中颠沛流离的小人物的悲欢命运，获得上海影评人奖最佳男主角奖。同年，发行第二张个人专辑《再一次实现》，获得MTV、华语榜中榜、音乐之声中国TOP排行榜等多项音乐奖项的内地年度最受欢迎男歌手奖；演唱世界杯官方主题曲《生命的骄傲》。

2007年，主演尹力导演的电影《云水谣》，饰演男主角陈秋水，该片以年度票房第8名创造了国产爱情题材电影的票房成绩，获16届中国金鸡奖包括“最佳男主角”在内的8项提名，荣获中国电影华表奖优秀男演员奖；作为《云水谣》的主演，出席在日本东京举行的第20届东京国际电影节中国电影周的开幕式。

2008年，主演陈嘉上导演的电影《画皮》，饰男主角王生，凭借该片获得第30届大众电影百花奖最佳男主角奖；8月4日，开普电影节在法国的亚然市开幕，陈坤携开幕影片《云水谣》登法国亚然古剧院，并接受亚然市副市长赠送的礼物。签约台湾银鱼音乐。

2009年12月23日推出第三张个人专辑《谜ME》，首波主打歌成为各大排行榜冠军；演唱北京奥运会群星歌曲《北京欢迎你》。

2009年，参演建国60周年献礼片《建国大业》，饰演蒋经国；10月16-18日，陈坤携电影《建国大业》《花木兰》参加第22届东京电影节。

2010年，参演姜文执导的黑色喜剧电影《让子弹飞》，陈坤首次尝试反面角色“胡万”。2月4日，陈坤在北京朝阳体育馆举办首场个人演唱会。

2011年，陈坤与香港导演徐克合作，出演武侠电影《龙门飞甲》，他一人分饰两个角色：俊美邪魅、狠戾冷酷的西厂督主“雨化田”和活泼不羁诙谐逗趣的“风里刀”，获得亚洲电影大奖和大众电影百花奖最佳男主角提名；参演《建党伟业》饰演周恩来。

2013年3月，陈坤在北京五棵松M空间举行《The Way 路 陈坤和他的朋友音乐分享会》演唱会，独唱了14首歌曲；客串电影《狄仁杰》，饰演“疯太医”王溥。

2014年，零片酬出演电影《过界男女》，首次在电影里挑战了一个中年父亲的角色，烟不离手，为角色不惜增肥15斤，凭《过界男女》获得摩洛哥萨累国际妇女电影节“最佳男演员奖”。

2014年2月16日，由陈坤领衔主演的立体魔幻电影《钟馗伏魔：雪妖魔灵》在浙江象山开机。影片取材自中国传统镇宅赐福的万应之神钟馗，讲述在仙、人、魔三界中正邪曲直、爱恨情仇的故事。

2014年8月7日，陈坤领衔主演的《鬼吹灯》宣布在内蒙古开机，导演乌尔善表示八九月份的内蒙古拥有中国最美的景色，而当地神秘的墓葬文化也是选择内蒙古的又一原因。据监制陈国富介绍，鬼吹灯之《寻龙诀》是一部华语“现实奇幻”大片。

2015年2月19日，主演的立体魔幻电影《钟馗伏魔：雪妖魔灵》全球上映。