1998年，与徐静蕾、李亚鹏主演青春偶像剧《将爱情进行到底》走入观众视线，剧中饰演才华横溢、对爱执着的乐言，因质朴本色的表演被观众称为“大众女婿”。

2000年，主演电视剧《欲望阻击》，饰演男主角丁晓雷。同年，主演电视剧《让爱作主》，饰演肖天海；出演电视剧《彩票梦》，饰演韦家贵。

2001年，主演家庭暴力题材电视剧《不要和陌生人说话》，凭借“安嘉睦”一角成名，并荣获“中国电视艺术双十佳演员”奖；同年，与徐静蕾、李小璐、夏雨等人共同出演爱情偶像剧《天空下的缘分》，在其中一个故事中饰演男主角"李拓"；主演电影《秋天的流星雨》。

2002年，主演缉毒题材电视剧《绝对控制》，饰演正义、倔强而富有激情的“薛冰”，凭借精彩的表演获封“警察专业户”。同年主演电视剧《生死之恋》，饰演男主角高君宇。同年与何润东、沈傲君等人共同出演电视剧《四大名捕斗将军》，剧中饰演“铁手”一角。同年10月，与李亚鹏、周迅主演电视剧《海滩》，剧中饰演王小兵。同年主演电影《暖冬》。

2003年，出演都市情感剧《青鸟的天空》，饰演男主角彭卫宇；在电视剧《福星高照猪八戒》中饰演单纯而痴情的牛魔王。同年，主演电视剧《天涯追杀令》，饰演夏侯雄。

2004年，在电视剧《凌云壮志包青天》中出演包拯一角；在央视大剧《七剑下天山》中饰演青干剑杨云骢。同年出演电视剧《月上江南》，饰演司徒剑。

2005年，携手袁泉出演央视一套开年贺岁剧《完美》，饰演男主角律师佟言；同年5月，主演电视剧《大阿哥溥俊》，剧中饰演历史人物溥俊。7月，在电视剧《可可·西里》中再度扮演一名警察；12月，主演电视剧《秘密》，饰演男主角顾海洋。

2006年，主演反特悬疑剧《羊城暗哨》，获得南方盛典“2007年度最具人气男演员”奖；8月，在根据方方同名畅销小说改编的电视剧《桃花灿烂》中首次出演众星捧月的“情圣”。

2007年4月，主演电视剧《大长垣》，饰演男一号牛长远。7月，主演电视剧《忘不了》，饰演白志强。9月，出演电影《命运呼叫转移》。11月，参演电视剧《倾城之恋》，剧中王学兵突破戏路饰演浪荡公子唐一元。12月，与张歆艺、李光洁主演医疗题材电视剧《柳叶刀》，王学兵在剧中出演为人正直、医术高明的医生“顾明道”。

2008年，在谍战悬疑剧《迷雾重重》中饰演男主角“陈元地”；主演电视剧《滇西1944》，饰演马成龙。

2009年1月，与左小青、刘威等主演少数民族献礼剧《金凤花开》，饰演男主角张东海；4月，主演电影《高考1977》全国上映，王学兵饰演男主角潘志友，该片获得第13届中国电影华表奖“优秀故事片奖”。10月，主演献礼剧《浦江之东》。

2010年1月，出演现代谍战剧《谍变》，饰演男主角石清泽；4月，主演医疗题材电视剧《无影灯下》，王学兵再度扮演一名医生萧克明；在电影《关云长》中饰演王植；参演电影《建党伟业》饰演“包惠僧”；8月，主演谍战剧《暗红1936》，王学兵首次一人分饰两角，饰演两兄弟武仲明和武伯英。

2011年，出演电视剧《大秦帝国之崛起》，饰演一代战神“白起”。同年，王学兵跨界发展，首次担任导演并执导了微电影《坚定的锡兵》，该片荣获第24届哈尔滨冰雪电影节触电单元"导演风格大奖"，以及中国首届金微奖·国际微电影节“最佳创意奖”、第三届中国国际新媒体短片节金鹏奖“最佳网络人气短片奖”。

2012年2月，主演电视剧《大侦破》，饰演男主角萧恩；5月，出演高群书执导的电视剧《我们的生活比蜜甜》，饰演周二庆。同年，在电影《听风者》中扮演“老鬼”郭兴中，影片上映后票房累计近2.5亿。

2013年3月21日，与美女主播朱丹共同主演的悬疑爱情微电影《石头剪刀布》优酷网上线播出。

2014年，与廖凡、桂纶镁主演的电影《白日焰火》荣获第64届柏林国际电影节最佳影片“金熊奖”；参演电影《北京爱情故事》，王学兵在片中颠覆形象，出演一个事业有成的“极品渣男”，并凭借该片获得第6届澳门国际电影节“最佳男配角”提名；在刘镇伟执导的电影《完美假妻168》中扮演腹黑贱男“郑国富”；参演电影《白发魔女传之明月天国》七夕上映。

2014年2月，出演电影《一个勺子》，凭借“李大头”一角获得第51届台湾电影金马奖“最佳男配角”提名，影片定挡于2015年11月20日；3月，出演高希希导演的电影处女作《露水红颜》，饰演杨振民，影片于11月7日上映；4月，主演电视剧《红色追剿1949》，饰演大土匪向天豹。6月，主演“印象派”喜剧电影《印度奇游》。9月，主演爱情电影《明天我要嫁给你了》。同年，王学兵再度跨界，全新单曲《蜜雪儿de冒险》MV正式首发。

2014年10月27日，由林兆华执导，王学兵领衔主演的话剧《人民公敌》在北京保利剧院开启首演，并于11月起在全国近30座城市展开巡演，预计演出规模将超过100场。此次演出，也是王学兵自1997年出演话剧《保尔·柯察金》之后，时隔17年重新回到话剧舞台。

2015年9月，公路犯罪电影《未择之路》在甘肃敦煌正式开机，王学兵、马伊琍领衔主演。